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19/04/2020 Opposition à l'étude de Didier Raoult par R. Rosendaal

Lien vers la page originale : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920302338?via%3Dihub#

Revue de : "Hydroxychloroquine et azithromycine comme traitement du COVID-19 : résultats d'un essai clinique ouvert non randomisé Gautret et al 2010, DOI:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949 Frits R. Rosendaal Département d'épidémiologie clinique, Centre médical de l'Université de Leiden, Leiden, Pays-Bas

Résumé


Il s'agit d'une étude de l'effet de l'hydroxychloroquine comme traitement des patients hospitalisés avec Covid-19. Le critère d'évaluation était la présence du virus dans les écouvillons nasopharyngés après six jours. Les patients consentants ont reçu de l'hydroxycholoroquine, et dans certains cas de l'azithromycine. Un groupe témoin était constitué de patients provenant d'un autre centre ou ayant refusé ce traitement. Les résultats rapportés sont les suivants : sur vingt patients traités à l'hydroxychloroquine, 14 avaient des écouvillons négatifs au jour 6, contre deux sur 16 témoins. L'effet était plus marqué chez ceux qui recevaient également de l'azithromycine, où six sur six avaient des écouvillons négatifs au jour 6. Les auteurs concluent que l'hydroxychloroquine est efficace pour éliminer le portage nasopharyngé viral du SRAS-CoV-2 chez les patients COVID-19 en seulement trois à six jours, ce qui est renforcé chez ceux qui utilisent également l'azithromycine. Comme indiqué ci-dessous, cette étude souffre d'importantes lacunes méthodologiques qui la rendent presque, voire totalement, non informative. Par conséquent, le ton du rapport, qui présente cette étude comme la preuve d'un effet de l'hydroxychloroquine et recommande même son utilisation, est non seulement infondé, mais, étant donné la demande désespérée d'un traitement pour la Covid-19, associée aux effets secondaires potentiellement graves de l'hydroxychloroquine, totalement irresponsable.

Principaux commentaires

Méthodologie

1. Le groupe index et le groupe témoin proviennent de centres différents. Les informations données sur les caractéristiques du groupe index et du groupe témoin sont minimes, et pourtant des différences majeures sont évidentes à partir des trois variables indiquées (âge, sexe, présence de symptômes). Les auteurs ont effectué des tests statistiques sur ces caractéristiques de base, ce qui est inapproprié. Dans le texte, ils mettent l'accent sur l'absence de différences statistiquement significatives entre les groupes, ce qui implique que l'absence de signification prouve l'égalité, ce qui démontre un manque de compréhension des statistiques de base. Il est remarquable que dans un essai randomisé, où seul le hasard peut avoir introduit des différences entre les groupes, les auteurs s'efforcent de présenter une longue liste de caractéristiques de base pour rendre crédible l'équité de la comparaison des résultats entre les groupes, alors qu'ici, dans une comparaison non randomisée de patients de différents centres qui diffèrent clairement, les auteurs n'ont pas fait le moindre effort pour présenter de telles caractéristiques de base. L'évaluateur ne peut qu'arriver à la conclusion que la comparaison avec le groupe témoin n'a aucun sens.

2. Il est rapporté que 42 patients répondaient aux critères d'éligibilité, dont 16 dans le groupe témoin et 26 dans le groupe traité. Sur ces 26, six ont été exclus (et incorrectement étiquetés comme perdus de vue) : trois ont été transférés aux soins intensifs, un est décédé et deux ont mis fin au traitement ou ont été renvoyés chez eux. Tout d'abord, il convient de noter que 4/26 patients traités se sont détériorés et 0/16 patients témoins, ce qui souligne que les groupes étaient différents. Plus important encore, l'exclusion des patients dont l'état s'est détérioré des analyses introduit un biais de sélection grave, puisqu'elle exclut de manière sélective les personnes dont l'état ne s'est pas amélioré (à titre d'exemple extrême : si 25/26 patients traités étaient décédés et que l'un d'entre eux présentait une clairance virale au jour 6, l'affirmation d'une clairance de 100 % serait-elle valable ?)

3. Alors que l'évolution clinique et les effets secondaires font partie de l'objectif de l'étude, les auteurs indiquent qu'ils ne les présenteront que dans une publication ultérieure. Compte tenu du petit nombre de patients traités par hydroxychloroquine, avec ou sans azithromycine, dans un seul centre, il aurait été tout à fait possible de recueillir et de présenter ces résultats. Dans la discussion, les auteurs recommandent sans équivoque l'utilisation de l'hydroxychloroquine avec l'azithromycine chez les patients atteints de Covid-19. Même si l'on considère cette étude comme une série de cas non contrôlée de patients traités - puisque le groupe de contrôle est inapproprié -, et même si l'on concède que des recommandations cliniques peuvent, dans de rares circonstances, être basées sur une telle série de cas (l'exemple célèbre de l'effet des parachutes lors des sauts d'avion, donné par Austin Bradford Hill), ce n'est pas le cas ici. Les conditions minimales pour une telle recommandation seraient que le pronostic de la maladie sans traitement soit bien établi et très mauvais (1), qu'un effet sur le résultat clinique soit démontré sans équivoque (2), et que les effets indésirables du traitement soient également présentés (3). Aucune de ces conditions n'était remplie ici.

4. On peut s'interroger sur le choix de la charge virale dans les écouvillons nasopharyngés, ainsi que sur la précision de sa mesure, comme critère d'évaluation pertinent.

5. Un argument a contrario qui pourrait être avancé est que le groupe témoin était plus jeune et donc en meilleure santé que le groupe traité, et que même si les groupes sont différents, il est remarquable que le groupe traité, plus âgé, s'en sorte mieux. Cet argument est fallacieux, car les jeunes qui doivent être hospitalisés peuvent avoir un profil de risque particulier qui les rend différents des personnes plus âgées. Cela peut concerner la présence virale nasopharyngée, ainsi que les symptômes cliniques. On peut également se demander si les groupes de patients ont été inclus à un même stade de la maladie. Il ne reste donc plus qu'une clairance virale de 50% après une semaine chez 20 patients. Il se pourrait bien que ce soit simplement l'évolution naturelle.

6. Cette étude a été enregistrée dans le registre des essais cliniques de l'UE, sous EudraCT : 2020-0 0 0890-25. Dans le protocole enregistré, le critère d'évaluation principal est indiqué comme étant les résultats de la détection du virus du SRAS-COV2 au jour 1, jour 4, jour 7 et jour 14. Dans le manuscrit, les résultats sont présentés pour les jours 3, 4, 5 et 6. Cela n'est pas cohérent. Le seul jour qui est cohérent est le jour 4, où l'absence de virus est rapportée chez 12/20 patients traités, et 4/16 du groupe témoin (cette représentation est incorrecte, puisque les tests n'ont pas été effectués chez tous les patients - voir #9). Si l'on ajoute les quatre patients dont l'état s'est détérioré dans le groupe traité, on obtient 12/24 contre 4/16, ce qui, même si la comparaison portait sur des groupes au pronostic similaire, constituerait une différence trop faible pour fonder une conclusion (p = 0,18). De plus, les auteurs ont dû avoir des informations sur certains patients qui ont atteint le point de repère préspécifié de sept jours de suivi, et il est peu probable que ce nombre soit sensiblement inférieur à celui du jour 6. Il y aura un nombre, probablement beaucoup plus faible, de patients qui ont atteint le suivi de 14 jours. Les données à ces moments-là auraient dû être présentées, car il semble maintenant que les auteurs aient choisi un moment opportun pour présenter les données, en violation du protocole.

7. Aucune tentative n'a été faite pour effectuer des ajustements, des analyses de sensibilité ou pour tenir compte des données manquantes, de sorte que le niveau de sophistication ne va pas au-delà des pourcentages bruts, du test exact de Fisher et du test t de Student. On aurait pu tenter d'estimer l'effet de l'âge, de saisir les différences de symptômes et de durée de ceux-ci, etc. etc.

8. Dans le matériel supplémentaire sur le site Web du journal, il est indiqué que plusieurs patients étaient "asymptomatiques", quatre dans le groupe témoin et deux dans le groupe traité. Pourtant, le manuscrit décrit cette étude comme une étude sur des patients hospitalisés. Il semble peu probable que des patients asymptomatiques aient été admis à l'hôpital.

9. Dans la figure sur l'azithromycine, il semble que tous les patients qui ont reçu de l'azithromycine ont commencé ce traitement à l'admission. Il est plus probable que, au moins chez certains patients, ce traitement ait été ajouté quelque part dans leur évolution clinique.

10. Le matériel supplémentaire montre également que de nombreux points de données étaient manquants, y compris la date d'apparition, mais surtout sur le résultat d'intérêt : la présence du virus dans les écouvillons nasopharyngés. Chez les 16 témoins, sur un total de 6 (jours) ∗16 soit 96 écouvillons, le test n'a pas été fait dans 43 d'entre eux. En fait, au jour 6, sur lequel porte le rapport, les écouvillons n'ont pas été effectués chez cinq des 16 témoins, et chez un des patients traités. Dans le tableau 2 du manuscrit, il est indiqué que des points de données manquaient, notamment chez les témoins, et qu'ils étaient considérés comme positifs s'ils l'étaient la veille. Cela s'est avéré vrai pour trois des cinq patients dont les données étaient manquantes le sixième jour, mais deux d'entre eux avaient également des données manquantes le quatrième jour. Par conséquent, les chiffres du tableau 2, selon lesquels 2 des 16 témoins étaient négatifs au 6e jour, constituent une déformation grossière de la réalité. En outre, le manuscrit indique que les patients ont été inclus si la PCR était positive à l'admission. Pour deux patients témoins, le test n'a pas été effectué à l'admission (tableau supplémentaire), ils n'auraient donc pas dû être inclus.

Conclusion

Il s'agit d'un manuscrit non informatif présentant des lacunes méthodologiques flagrantes. Les résultats ne justifient pas les conclusions de grande portée sur l'efficacité de l'hydroxychloroquine dans la Covid-19 et, de l'avis de cet examinateur, ne justifient aucune conclusion du tout.

Déclaration d'intérêts concurrents
L'auteur n'a pas d'intérêt concurrent pertinent pour cet article.

Cet examen post-publication a été rédigé à l'invitation de l'ISAC et soumis le 19 avril 2020.
ISAC : Société internationale de chimiothérapie antimicrobienne

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