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25/04/2021 Un anticorps monoclonal neutralisant pour les patients hospitalisés atteints de Covid-19

Document cité dans la vidéo du Professeur Raoult : Qui faut-il vacciner ?

Document original : A Neutralizing Monoclonal Antibody for Hospitalized Patients with Covid-19

Résumé

Contexte
LY-CoV555, un anticorps monoclonal neutralisant, a été associé à une diminution de la charge virale et de la fréquence des hospitalisations ou des visites aux urgences chez les patients ambulatoires atteints de la maladie à coronavirus 2019 (Covid-19). Des données sont nécessaires sur l'effet de cet anticorps chez les patients hospitalisés pour Covid-19.

Méthodes
Dans cet essai de plate-forme d'agents thérapeutiques, nous avons assigné au hasard des patients hospitalisés qui avaient Covid-19 sans défaillance d'organe final dans un rapport 1:1 pour recevoir soit LY-CoV555 soit un placebo correspondant. De plus, tous les patients ont reçu des soins de soutien de haute qualité comme traitement de fond, y compris le médicament antiviral remdesivir et, lorsque cela était indiqué, de l'oxygène supplémentaire et des glucocorticoïdes. Le LY-CoV555 (à la dose de 7000 mg) ou le placebo a été administré en une seule perfusion intraveineuse sur une période d'une heure. Le résultat principal était une récupération soutenue pendant une période de 90 jours, évaluée par une analyse du temps écoulé. Une évaluation provisoire de la futilité a été effectuée sur la base d'une échelle ordinale à sept catégories pour la fonction pulmonaire au jour 5.

Résultats
Le 26 octobre 2020, le comité de surveillance des données et de la sécurité a recommandé l'arrêt du recrutement pour futilité après que 314 patients (163 dans le groupe LY-CoV555 et 151 dans le groupe placebo) aient subi la randomisation et la perfusion. L'intervalle médian depuis l'apparition des symptômes était de 7 jours (intervalle interquartile, 5 à 9). Au jour 5, un total de 81 patients (50%) dans le groupe LY-CoV555 et 81 (54%) dans le groupe placebo se trouvaient dans l'une des deux catégories les plus favorables de l'issue pulmonaire. Sur l'ensemble des sept catégories, le rapport des chances d'appartenir à une catégorie plus favorable dans le groupe LY-CoV555 que dans le groupe placebo était de 0,85 (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,56 à 1,29 ; P=0,45). Le pourcentage de patients ayant obtenu le principal résultat en matière d'innocuité (un composite de décès, d'événements indésirables graves ou d'événements indésirables de grade clinique 3 ou 4 jusqu'au jour 5) était similaire dans le groupe LY-CoV555 et dans le groupe placebo (19 % et 14 %, respectivement ; odds ratio, 1,56 ; IC à 95 %, 0,78 à 3,10 ; P=0,20). Le rapport des chances pour un rétablissement durable était de 1,06 (IC à 95 %, 0,77 à 1,47).

Conclusions
L'anticorps monoclonal LY-CoV555, lorsqu'il est coadministré avec le remdesivir, n'a pas démontré son efficacité chez les patients hospitalisés qui ont eu un Covid-19 sans défaillance d'organe final. (Financé par Operation Warp Speed et autres ; numéro TICO ClinicalTrials.gov, NCT04501978. s'ouvre dans un nouvel onglet).

Anticorps monoclonal neutralisant pour les patients hospitalisés atteints de Covid-19

Le remdesivir, un médicament antiviral, a permis de réduire le temps de rétablissement chez les patients hospitalisés atteints de la maladie à coronavirus 2019 (Covid-19), et la dexaméthasone a permis de réduire la mortalité.1,2 Cependant, il est urgent de trouver d'autres thérapies efficaces. L'utilisation de l'immunité passive contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) pour augmenter la réponse immunitaire humorale à l'infection est une priorité pour l'évaluation clinique chez les patients atteints de Covid-19.

Le plasma convalescent, les immunoglobulines et les anticorps monoclonaux sont tous étudiés comme moyens de renforcer la réponse immunitaire au SRAS-CoV-2. L'un de ces anticorps, LY-CoV555 (également connu sous le nom de LY3819253 ou bamlanivimab ; AbCellera, Eli Lilly et le National Institute of Allergy and Infectious Diseases) a été associé à une diminution de la charge virale et de la fréquence des hospitalisations ou des visites aux urgences chez les patients ambulatoires atteints de Covid-193.

Pour comprendre le rôle possible des anticorps monoclonaux neutralisants et d'autres interventions antivirales chez les patients hospitalisés pour Covid-19, les National Institutes of Health ont créé la plateforme ACTIV-3/TICO (Therapeutics for Inpatients with Covid-19)4 pour la conduite efficace des essais. Le premier essai au sein de la plateforme TICO était une comparaison entre LY-CoV5555 et un placebo. Nous rapportons ici les résultats préliminaires de cet essai.

 

Méthodes

Conception de l'essai et traitements
Le protocole de la plateforme du TICO (disponible avec le texte intégral de cet article sur NEJM.org) régit l'essai de plusieurs thérapies candidates dans le cadre d'un plan à double insu à plusieurs groupes et étapes qui permet l'évaluation efficace d'une gamme d'agents potentiels avec l'utilisation d'un groupe placebo commun lorsque plusieurs thérapies sont testées simultanément.6 Afin de répondre à la dynamique de la pandémie, ce protocole de plateforme comprend une évaluation précoce de la futilité et de la sécurité après le recrutement de 300 patients (étape 1). L'étape 1 est ensuite suivie du recrutement de l'échantillon complet (étape 2) pour les agents qui passent l'évaluation initiale de futilité et de sécurité.

LY-CoV555 a été dérivé du sérum d'un survivant du Covid-19. Le LY-CoV555 se lie avec une grande affinité à un épitope du domaine de liaison au récepteur qui chevauche la liaison de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 par l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2. Dans les modèles précliniques de Covid-19, l'utilisation de LY-CoV555 a amélioré les résultats cliniques.5 Une dose de 7000 mg a été choisie sur la base de données pharmacocinétiques et de données préliminaires sur l'innocuité.

Les patients hospitalisés atteints de Covid-19 ont été répartis au hasard dans un rapport 1:1 pour recevoir soit LY-CoV555, soit un placebo correspondant. En outre, tous les patients ont reçu des soins de soutien de haute qualité comme traitement de fond, y compris le remdesivir et, lorsque cela était indiqué, de l'oxygène supplémentaire et des glucocorticoïdes. La randomisation a été stratifiée en fonction de la pharmacie de l'essai, puisque chaque pharmacie pouvait desservir plus d'un site d'essai. LY-CoV555 ou le placebo ont été administrés en une seule perfusion intraveineuse sur une période d'une heure. La perfusion a été préparée par les pharmaciens de l'essai. Tous les autres membres du personnel, y compris les investigateurs et le personnel de recherche, le personnel clinique et les patients, n'étaient pas au courant de l'affectation des groupes d'essai.

D'autres médicaments étaient autorisés, à l'exception des thérapies susceptibles de fournir des anticorps exogènes contre le SRAS-CoV-2. L'inscription simultanée à d'autres essais randomisés n'était pas autorisée pendant les 5 premiers jours suivant la randomisation.

Patients

Nous avons recruté des patients adultes hospitalisés qui présentaient une infection documentée par le SRAS-CoV-2 et une durée des symptômes attribuables au Covid-19 de 12 jours ou moins. Ont été exclus de l'essai les patients qui avaient reçu des immunoglobulines intraveineuses contre le SRAS-CoV-2, du plasma convalescent provenant d'un patient qui s'était rétabli du Covid-19 ou un autre anticorps monoclonal neutralisant contre le SRAS-CoV-2. Au cours de l'étape 1, les patients ont été exclus de l'essai s'ils présentaient une défaillance organique finale (y compris un traitement vasopresseur, un nouveau traitement de substitution rénale ou la mise en place d'une ventilation mécanique invasive, d'une oxygénation par membrane extracorporelle ou d'une assistance circulatoire mécanique) ou certaines complications extrapulmonaires. Pour les traitements qui ont passé l'évaluation précoce de la futilité, les patients suivants seraient recrutés selon des critères d'éligibilité élargis, qui permettent la présence d'une défaillance d'organes terminaux et de complications extrapulmonaires. Des détails supplémentaires concernant les critères d'éligibilité sont fournis dans l'annexe supplémentaire, disponible sur NEJM.org.

Le protocole a été approuvé par un comité central d'examen institutionnel ou un comité d'éthique dans chaque site participant, et un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les patients ou de leur représentant légal.

Résultats primaires et secondaires

Le protocole principal du TICO stipule un résultat primaire global (un rétablissement soutenu, tel qu'évalué dans une analyse du temps par événement, jusqu'au 90e jour), ainsi que deux résultats ordinaux qui sont mesurés au 5e jour pour orienter l'évaluation précoce de la futilité. Compte tenu de la dynamique de la pandémie, cette conception permet de déterminer rapidement les traitements qui feront l'objet d'une évaluation complète. Les deux résultats au cinquième jour, qui sont tous deux classés selon des échelles ordinales à sept niveaux, sont appelés résultats pulmonaires et résultats pulmonaires-plus. Le résultat pulmonaire est basé en grande partie sur les besoins en oxygène, allant de la capacité d'effectuer toutes les activités quotidiennes normales au décès. L'issue pulmonaire-plus rend compte de l'ensemble des dysfonctionnements organiques qui peuvent être associés à la progression de la Covid-19, tels que les dysfonctionnements respiratoires et les complications liées à la coagulation. Les détails concernant ces résultats mesurés sur des échelles ordinales, qui ont été dérivées des échelles recommandées par l'Organisation mondiale de la santé7 et utilisées dans l'Adaptive Covid-19 Treatment Trial 1 (ACTT-1),1 sont fournis dans l'annexe supplémentaire.

Les deux résultats ordinaux ont été évalués du 1er au 7e jour, tandis que le résultat pulmonaire a également été vérifié du 8e au 14e jour et au 28e jour. Le choix du jour 5 comme jour primaire pour l'évaluation était basé sur une évaluation des données de l'étude ACTT-1,1 qui a montré que le remdesivir était associé à un meilleur résultat que le placebo au jour 5 sur une échelle ordinale similaire à celle utilisée pour notre résultat pulmonaire chez les patients dont les caractéristiques étaient similaires à celles des patients ciblés au stade 1 de notre essai.

Le principal critère d'efficacité des traitements étudiés dans le cadre du TICO est le délai de rétablissement durable, défini comme la sortie de l'hôpital vers le domicile et le maintien à domicile pendant au moins 14 jours. Un résultat secondaire clé était le décès, quelle qu'en soit la cause. Les décès et les événements indésirables graves ont été évalués pendant les 90 jours de suivi. Les données concernant les défaillances organiques cliniques, les infections graves et les événements indésirables cliniques de grade 3 ou 4 ont été recueillies jusqu'au 28e jour.

Le principal critère de sécurité était un composite de décès, d'événements indésirables graves ou d'événements indésirables de grade 3 ou 4 jusqu'au jour 5.8 Les détails concernant la collecte des données sur les événements indésirables sont fournis dans l'annexe supplémentaire.

Analyse statistique

Nous avons déterminé que le recrutement de 300 patients au stade 1 fournirait une puissance de 95 % pour détecter un rapport de cotes de 1,60 pour un résultat plus favorable au jour 5 sur les deux échelles ordinales pour LY-CoV555 par rapport au placebo, en utilisant un test unilatéral avec une erreur de type I de 0,30. Pour les traitements qui passent au stade 2, la taille prévue de l'échantillon était de 1000 patients (300 inscrits au stade 1 et 700 inscrits au stade 2) avec un suivi de 90 jours. Des détails supplémentaires concernant les calculs de la taille de l'échantillon du stade 1 et de la taille totale de l'échantillon sont fournis dans l'annexe supplémentaire. Sauf indication contraire, la cohorte d'analyse pour ce rapport préliminaire est la population modifiée en intention de traiter, qui comprend tous les patients ayant reçu la totalité ou une partie de la perfusion de LY-CoV555 ou de placebo (Fig. S1 dans l'annexe supplémentaire).

Un comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité a examiné les données intérimaires et a utilisé des lignes directrices préétablies pour évaluer la futilité sur la base de comparaisons de traitement des deux résultats ordinaux au jour 5. Ces directives et d'autres qui ont été fournies au comité de surveillance des données et de la sécurité sont énumérées dans le protocole et dans l'annexe supplémentaire.

Les données de suivi pour toutes les analyses ont été censurées administrativement le 26 octobre 2020, date à laquelle tous les sites de l'essai ont été informés des recommandations du comité de surveillance des données et de la sécurité d'arrêter l'essai pour futilité. L'ensemble des données d'analyse a été verrouillé le 6 novembre 2020 et comprend les décès, les événements indésirables graves, les défaillances d'organes et les sorties d'hôpital survenus jusqu'au 26 octobre.

Pour estimer l'effet du traitement sur les résultats ordinaux pulmonaires et pulmonaires-plus au jour 5, nous avons estimé le rapport de cotes sommaire d'un meilleur résultat avec LY-CoV555 qu'avec le placebo en utilisant des modèles de cotes proportionnelles9 qui comprenaient l'indicateur du groupe de traitement. L'analyse primaire de l'efficacité a été ajustée en fonction de la catégorie pulmonaire ordinale au moment de l'entrée dans l'essai et de la pharmacie de l'essai ; des intervalles de confiance à 95 % et des valeurs P ont été calculés. Les valeurs P sont bilatérales, sauf indication contraire.

Nous avons utilisé la régression logistique pour effectuer l'analyse primaire de l'innocuité, qui comparait LY-CoV555 au placebo en ce qui concerne le pourcentage de patients qui étaient décédés ou qui avaient subi des événements indésirables graves ou de nouveaux événements indésirables de grade 3 ou 4 au jour 5, après ajustement pour la pharmacie de l'essai. Les méthodes qui ont été utilisées pour résumer les résultats dans le temps, les autres résultats et les sous-groupes sont décrites dans l'annexe supplémentaire, ainsi qu'une analyse post hoc des statistiques sommaires ajustées et non ajustées, y compris les ajustements pour un déséquilibre fortuit des facteurs de risque de Covid-19 grave avec l'utilisation d'un score de risque. Les analyses statistiques ont été réalisées à l'aide du logiciel SAS, version 9.4 (SAS Institute) et du logiciel R, version 4.0.10

Résultats

 

Patients

Tableau 1. Caractéristiques des patients au moment de la randomisation.

Nejm1

Du 5 août au 13 octobre 2020, un total de 326 patients ont été recrutés dans 31 sites d'essai, dont 23 aux États-Unis, 7 au Danemark et 1 à Singapour. La population d'analyse a été restreinte aux 314 patients qui ont reçu une perfusion de LY-CoV555 (163 patients) ou de placebo (151 patients) ; sur les 12 patients qui n'ont pas reçu de perfusion, 8 avaient fait l'objet d'une randomisation le jour où le comité de surveillance des données et de la sécurité a recommandé d'arrêter le recrutement (figure S1). Les caractéristiques des patients sont présentées dans le tableau 1. Plusieurs caractéristiques de base indiquaient que, par hasard, plus de patients dans le groupe LY-CoV555 que dans le groupe placebo auraient pu présenter un risque plus élevé de progression de la maladie.

Au total, 298 patients (95 %) avaient commencé à recevoir du remdesivir avant ou le jour de la randomisation ; 40 % avaient déjà commencé à le recevoir au moment de la randomisation. En outre, 49 % recevaient des glucocorticoïdes et 51 % des héparinoïdes au départ (tableau 1 et tableau S1). Les traitements concomitants qui avaient été prescrits au jour 5 sont résumés dans le tableau S2.

Les données étaient disponibles en ce qui concerne les résultats au jour 5 chez tous les patients sauf 3 (99 %). La durée médiane du suivi était de 31 jours. Au moment de la rédaction de ce rapport, 279 patients (89 %) étaient sortis de l'hôpital.

Résultats en matière d'efficacité

Figure 1. Résultat ordinal pulmonaire au jour 5 et délai jusqu'à la guérison durable et la sortie de l'hôpital.

Nejm2

Tableau 2. Résumé des principaux résultats.

Nejm3

La répartition des patients dans les sept catégories du résultat ordinal pulmonaire au jour 5 était similaire dans le groupe LY-CoV555 et le groupe placebo (figure 1A). Au total, 81 patients (50 %) du groupe LY-CoV55 se trouvaient dans l'une des deux catégories les plus favorables, comparativement à 81 patients (54 %) du groupe placebo ; 90 patients (55 %) et 85 patients (56 %), respectivement, avaient reçu leur congé de l'hôpital au jour 5. L'odds ratio d'être dans une catégorie plus favorable dans le groupe LY-CoV555 que dans le groupe placebo était de 0,85 (intervalle de confiance à 95% [IC 95%], 0,56 à 1,29 ; P=0,45) (Figure 1A et Tableau 2). Les résultats pulmonaires et pulmonaires-plus étaient presque identiques ; seuls 2 patients (tous deux dans le groupe placebo) se trouvaient dans une catégorie de résultats pulmonaires-plus pire que leur catégorie pulmonaire (1 en raison de l'utilisation de vasopresseurs et 1 en raison d'un accident vasculaire cérébral). La comparaison entre groupes a montré des résultats similaires pour l'issue pulmonaire-plus (odds ratio, 0,87 ; IC 95 %, 0,57 à 1,31 ; P=0,50) (tableau 2). Les résultats pour les deux résultats ont satisfait aux critères préspécifiés de futilité.

L'hypothèse de la proportionnalité des chances a été respectée pour les deux modèles. Les résultats primaires n'ont pas été affectés par un ajustement supplémentaire avec l'utilisation d'un score de risque qui prenait en compte les facteurs de risque de base potentiels pour l'issue pulmonaire au jour 5 (tableau S3). Les rapports de cotes pour les deux résultats ordinaux étaient inférieurs à 1,0 pour tous les points temporels évalués, y compris les jours 1 à 7, le jour 14 et le jour 28 (tableau S4).

Parmi les 167 patients qui ont été suivis pendant au moins 28 jours ou qui sont décédés dans ce délai, 71 des 87 patients (82 %) du groupe LY-CoV555 et 64 des 81 patients (79 %) du groupe placebo ont présenté un rétablissement soutenu (rapport de taux, 1,06 ; IC à 95 %, 0,77 à 1,47). Dans la cohorte globale de 314 patients, la sortie de l'hôpital a eu lieu chez 143 des 163 patients (88 %) du groupe LY-CoV555 et chez 136 des 151 patients (90 %) du groupe placebo (ratio de taux, 0,97 ; IC à 95 %, 0,78 à 1,20) (tableau 2, figures 1B et 1C, et tableau S3).

Les tableaux S5A et S5B résument l'association de l'issue ordinale pulmonaire au jour 5 avec le délai de récupération durable. Le délai médian avant une guérison durable était plus long pour les catégories les plus mauvaises de l'issue pulmonaire au jour 5. Par rapport à la meilleure catégorie de l'issue pulmonaire (catégorie 1 : capacité d'effectuer les activités habituelles avec des symptômes minimes ou inexistants), le rapport des taux de guérison durable était significativement inférieur à 1 pour les patients de chacune des autres catégories, avec une tendance claire à un temps de guérison durable plus long chez les patients dont la maladie était plus grave.

Dysfonctionnement d'un organe et infection grave

Les pourcentages de patients chez qui un dysfonctionnement d'organe ou une infection grave est apparu au cours du suivi étaient similaires dans le groupe LY-CoV555 et dans le groupe placebo (16 % et 14 %, respectivement) (tableau S6). La plupart des dysfonctionnements d'organes étaient dus à une dysfonction respiratoire (dans 10 % et 11 % des cas, respectivement), tandis que d'autres événements plus rares (c'est-à-dire observés dans < 4 % des cas) étaient des événements thromboemboliques, un délire aigu et une hypotension nécessitant un traitement vasopresseur. Une co-infection grave intercurrente n'a été observée que dans 3 % de la cohorte.

Résultats en matière de sécurité

Dans l'ensemble, 99 % des patients ont terminé la perfusion de LY-CoV555 ; la perfusion a été interrompue temporairement dans 3 % des cas. La plupart des signes ou des symptômes associés à la perfusion étaient de grade 1 ou 2 de sévérité (tableau 2 et tableau S7).

Au jour 5, le principal critère d'innocuité (un composite de décès, d'événements indésirables graves ou d'événements indésirables incidents de grade 3 ou 4) est survenu chez 31 des 163 patients (19 %) du groupe LY-CoV555 et chez 21 des 151 patients (14 %) du groupe placebo (rapport de cotes, 1,56 ; IC à 95 %, 0,78 à 3,10) (tableau 2 et tableau S8). Jusqu'au 28e jour, avec l'inclusion du dysfonctionnement d'un organe et de l'infection grave en même temps que le critère composite de sécurité, le rapport de risque était de 1,25 (IC à 95 %, 0,81 à 1,93). La plupart des événements du critère composite de sécurité étaient des événements indésirables de grade 3 ou 4 (tableau 2 et figure S2C).

Au cours des 28 jours de suivi, un événement primaire de sécurité est survenu chez 38 des 163 patients (23 %) du groupe LY-CoV555 et chez 30 des 151 patients (20 %) du groupe placebo (tableau 2, tableau S9 et figure S2A). La plupart des événements ont été classés comme respiratoires, thoraciques, médiastinaux, généraux ou psychiatriques, selon les critères du Dictionnaire médical des activités réglementaires, version 23.1 (tableau S10).

Au total, 14 participants sont décédés, 9 dans le groupe LY-CoV555 et 5 dans le groupe placebo (rapport des risques, 2,00 ; IC à 95 %, 0,67 à 5,99). Sur les 14 décès, 12 ont été attribués à une aggravation de la Covid-19 et 2 à un arrêt cardio-pulmonaire (tableau 2 et figure S2B).

À l'exception d'une légère diminution du taux moyen de créatinine sérique entre le début de l'étude et le jour 5 dans le groupe LY-CoV555, alors qu'aucun changement n'a été observé dans le groupe placebo, aucune différence significative entre les groupes n'a été observée en ce qui concerne les changements intrapatients des principales valeurs de laboratoire (tableau S11).

Analyses de sous-groupes

Les patients qui sont entrés dans l'essai dans une catégorie plus défavorable sur l'échelle ordinale pulmonaire avaient tendance à se trouver dans une catégorie plus défavorable au jour 5 (figure S3 et tableaux S12 et S13). Aucune preuve d'un effet différentiel du traitement selon les catégories de départ n'a été observée (P=0,78 pour l'interaction). Les distributions des sept catégories de résultats pulmonaires au jour 5 étaient similaires dans les deux groupes au sein de chaque catégorie de base. LY-CoV555 n'a montré aucune preuve de bénéfice dans aucune des catégories de base. Aucune interaction significative n'a été observée pour la taille de l'effet de l'un ou l'autre des résultats ordinaux au jour 5 par rapport à plusieurs autres sous-groupes préspécifiés qui ont été définis selon le statut de base, y compris les catégories de durée des symptômes (≤5 jours, 6 à 8 jours et ≥9 jours) (tableau S13).

Discussion

Dans ce rapport préliminaire des résultats du premier essai TICO, nous avons constaté que les patients hospitalisés atteints de Covid-19 qui ont reçu une perfusion unique de l'anticorps monoclonal neutralisant LY-CoV555 (à la dose de 7000 mg) n'ont pas eu de meilleurs résultats cliniques au jour 5 que ceux qui ont reçu un placebo. La plupart des patients (95 %) recevaient également du remdesivir. Ainsi, LY-CoV555 répondait aux critères préspécifiés de futilité et le recrutement a été interrompu. Les résultats au jour 5 qui ont été utilisés pour une évaluation précoce de la futilité étaient étroitement associés au résultat primaire, soit le temps jusqu'à une guérison soutenue, qui n'était pas meilleur dans le groupe LY-CoV555 que dans le groupe placebo. Pris ensemble, ces résultats indiquent une faible probabilité que LY-CoV555 améliore les résultats chez les patients hospitalisés atteints de Covid-19.

La taille de l'échantillon de plus de 300 patients pour l'évaluation précoce de la futilité a fourni une puissance statistique élevée pour déterminer si le recrutement devait se poursuivre jusqu'à la taille complète de l'échantillon de 1000 patients. La sélection du moment du jour 5 pour déterminer l'efficacité et la futilité précoces était basée sur les résultats d'autres essais, y compris l'évaluation ACTT-1 du remdesivir par rapport au placebo.1 Comme dans ACTT-1, des résultats similaires dans les deux groupes ont été observés à tous les moments évalués dans notre essai.

Nous observons qu'en général, les patients ont été randomisés à un moment de l'évolution de la maladie avant le développement de la défaillance des organes. Le recrutement de ces patients avant l'évaluation précoce de la futilité a été fait à dessein, en partant du principe que l'effet le plus important d'un agent antiviral serait observé chez les patients dont la maladie est moins grave. Les raisons de l'absence de bénéfice du LY-CoV555 dans cet essai sont inconnues et peuvent inclure une pénétration lente ou inefficace de l'anticorps dans les tissus infectés, une puissance intrinsèque minimale, une sélection rapide de mutants d'échappement qui ne sont plus neutralisés par l'agent11,12 et des effets nocifs de l'anticorps. On a émis l'hypothèse que ces effets nocifs (qui ont été décrits comme un "renforcement dépendant des anticorps") pourraient théoriquement être associés à une réplication virale accrue ou à une inflammation exagérée.13,14 Des recherches supplémentaires seront nécessaires pour clarifier si un renforcement dépendant des anticorps sera observé chez les patients atteints de Covid-19.

Bien que l'essai n'ait pas été suffisamment puissant pour permettre des analyses de sous-groupes robustes, nous n'avons identifié aucune preuve que l'effet du LY-CoV555 sur les résultats ordinaux au jour 5 différait en fonction d'un sous-groupe, y compris la catégorie ordinale pulmonaire de base et la durée des symptômes avant l'inscription. Les évaluations du statut sérologique et de la charge virale des patients au départ sont en cours. Malgré des déséquilibres fortuits dans la gravité de la maladie au départ, les analyses ajustées n'ont pas suggéré de bénéfice pour LY-CoV555 dans cette population de patients.

De plus, nous n'avons trouvé aucune différence entre les groupes en ce qui concerne le résultat primaire de la guérison durable ou le résultat connexe de la sortie de l'hôpital. Une analyse de l'association entre la catégorie ordinale du jour 5 et le temps jusqu'à un rétablissement soutenu a suggéré une forte relation, ce qui soutient l'utilisation de la catégorie ordinale du jour 5 pour une évaluation précoce de la futilité. Les évaluations de l'état clinique à des moments ultérieurs (par exemple, aux jours 7 et 28) étaient également cohérentes avec l'état au jour 5. Ces résultats appuient notre approche d'évaluation précoce de la futilité en utilisant les données au jour 5 pour décider si un traitement doit passer au recrutement complet. Ce premier essai confirme donc l'approche adoptée dans la plateforme TICO.

Sur la base de ces résultats préliminaires avec une médiane de seulement 31 jours de suivi, la sécurité de LY-CoV555 par rapport au placebo reste incertaine. Aucune des différences entre les groupes qui ont été observées dans les résultats de sécurité préspécifiés n'a satisfait aux critères de signification statistique. Une des limites de l'essai est notre incapacité à faire des déclarations définitives sur l'innocuité de LY-CoV555 par rapport au placebo. Étant donné que la taille de l'échantillon était plus petite et que la durée du suivi était plus courte que prévu, les intervalles de confiance autour des principaux résultats de sécurité sont larges.

Nos résultats doivent être interprétés dans le contexte d'une étude préliminaire évaluant trois doses de LY-CoV555 (700, 2800 et 7000 mg) chez des patients externes atteints de Covid-19.3 Bien qu'aucun effet dose-réponse n'ait été noté, les patients qui ont reçu LY-CoV555 pourraient avoir bénéficié d'une clairance virale légèrement accrue du nasopharynx et avoir eu un risque d'hospitalisation plus faible. En revanche, l'essai actuel a porté sur des patients hospitalisés, dont la majorité présentait une hypoxémie, et a testé l'effet du LY-CoV555 sur un fond de remdesivir et de glucocorticothérapie importante.

Les autres formes d'immunité passive n'ont été que très peu étudiées à ce jour, bien que des essais randomisés soient en cours. Nous notons que dans l'expérience antérieure avec les anticorps monoclonaux neutralisants pour les infections aiguës (par exemple, dans la maladie à virus Ebola15), divers anticorps différaient considérablement en efficacité, et certains anticorps avaient une efficacité même dans la maladie avancée. L'évaluation rapide et rigoureuse des thérapies antivirales potentielles pour le Covid-19, y compris l'utilisation d'anticorps monoclonaux supplémentaires, reste une grande priorité.

La plateforme TICO procédera à l'évaluation de traitements supplémentaires contre le Covid-19, y compris l'utilisation de nouveaux anticorps monoclonaux neutralisants. Les avantages cliniques d'autres anticorps, administrés individuellement ou en combinaison, peuvent différer de ceux du LY-CoV555 en raison de différences au niveau de l'épitope cible, de la spécificité du site de liaison, de l'affinité, des niveaux tissulaires, des fonctions effectrices et du profil pharmacocinétique.

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Supported by the U.S. Operation Warp Speed program; the National Institute of Allergy and Infectious Diseases and Leidos Biomedical Researchfor the INSIGHT Network; the National Heart, Lung, and Blood Institute and the Research Triangle Institute for the PETAL (Prevention and Early Treatment of Acute Lung Injury) Network and the Cardiothoracic Surgical Trials Network; and the U.S. Department of Veterans Affairs and grants from the governments of Denmark (no. 126 from the National Research Foundation), Australia (from the National Health and Medical Research Council), and the United Kingdom (MRC_UU_12023/23 from the Medical Research Council). Trial medications were donated by Gilead Sciences and Eli Lilly.

Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org.

The members of the writing committee are as follows: Jens D. Lundgren, M.D., D.M.Sc., Birgit Grund, Ph.D., Christina E. Barkauskas, M.D., Thomas L. Holland, M.D., Robert L. Gottlieb, M.D., Ph.D., Uriel Sandkovsky, M.D., Samuel M. Brown, M.D., Kirk U. Knowlton, M.D., Wesley H. Self, M.D., M.P.H., D. Clark Files, M.D., Mamta K. Jain, M.D., M.P.H., Thomas Benfield, M.D., D.M.Sc., Michael E. Bowdish, M.D., Bradley G. Leshnower, M.D., Jason V. Baker, M.D., Jens-Ulrik Jensen, M.D., Ph.D., Edward M. Gardner, M.D., Adit A. Ginde, M.D., M.P.H., Estelle S. Harris, M.D., Isik S. Johansen, M.D., D.M.Sc., Norman Markowitz, M.D., Michael A. Matthay, M.D., Lars Østergaard, M.D., Ph.D., D.M.Sc., Christina C. Chang, M.D., Ph.D., Victoria J. Davey, Ph.D., M.P.H., Anna Goodman, F.R.C.P., D.Phil., Elizabeth S. Higgs, M.D., Daniel D. Murray, Ph.D., Thomas A. Murray, Ph.D., Roger Paredes, M.D., Ph.D., Mahesh K.B. Parmar, Ph.D., Andrew N. Phillips, Ph.D., Cavan Reilly, Ph.D., Shweta Sharma, M.S., Robin L. Dewar, Ph.D., Marc Teitelbaum, M.D., Deborah Wentworth, M.P.H., Huyen Cao, M.D., Paul Klekotka, M.D., Ph.D., Abdel G. Babiker, Ph.D., Annetine C. Gelijns, Ph.D., Virginia L. Kan, M.D., Mark N. Polizzotto, M.D., Ph.D., B. Taylor Thompson, M.D., H. Clifford Lane, M.D., and James D. Neaton, Ph.D.

This article was published on December 22, 2020, at NEJM.org.

A data sharing statement provided by the authors is available with the full text of this article at NEJM.org.

We thank the members of the TICO data and safety monitoring board — Merlin L. Robb, M.D. (chair), David Glidden, Ph.D., Graeme A. Meintjes, M.B., Ch.B., Ph.D., Barbara E. Murray, M.D., Stuart Campbell Ray, M.D., Valeria Cavalcanti Rolla, M.D., Ph.D., Haroon Saloojee, M.B., B.Ch., Anastasios A. Tsiatis, Ph.D., Paul A. Volberding, M.D., Jonathan Kimmelman, Ph.D., and Sally Hunsberger, Ph.D. (executive secretary) — for their review of the protocol and their guidance based on interim reviews of the data.

Author Affiliations

From the CHIP Center of Excellence for Health, Immunity, and Infections (J.D.L., D.D.M.), and the Department of Infectious Diseases (J.D.L., D.D.M., J.-U.J.), Rigshospitalet, Copenhagen, the Department of Infectious Diseases, Copenhagen University Hospital, Amager and Hvidovre (T.B.), the Department of Internal Medicine, Respiratory Medicine Section, Herlev and Gentofte Hospital, University of Copenhagen, Hellerup (J.-U.J.), the Department of Infectious Diseases, Odense University Hospital, Odense (I.S.J.), and the Department of Infectious Diseases, Aarhus University Hospital, Skejby (L.Ø.) — all in Denmark; the School of Statistics (B.G.) and the Division of Biostatistics, School of Public Health (T.A.M., C.R., S.S., D.W., J.D.N.), University of Minnesota, Hennepin Healthcare Research Institute (J.V.B.), and the University of Minnesota (J.V.B.), Minneapolis; the Divisions of Pulmonary, Allergy, and Critical Care Medicine (C.E.B.) and Infectious Disease (T.L.H.), Department of Medicine, Duke University, Durham, and the Department of Internal Medicine, Section on Pulmonary, Critical Care, Allergy, and Immunology, Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem (D.C.F.) — both in North Carolina; the Center for Advanced Heart and Lung Disease (R.L.G.) and the Division of Infectious Diseases (U.S.), Baylor University Medical Center, and the Department of Internal Medicine, UT Southwestern Medical Center (M.K.J.), Dallas; the Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Intermountain Medical Center, Murray (S.M.B.), and the Department of Internal Medicine, University of Utah (S.M.B., E.S.H.) and Intermountain Healthcare (K.U.K.), Salt Lake City — both in Utah; the Department of Emergency Medicine, Vanderbilt University Medical Center, Nashville (W.H.S.); the Department of Surgery, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles (M.E.B.), the Department of Medicine and Anesthesia and the Cardiovascular Research Institute, University of California, San Francisco, San Francisco (M.A.M.), and Gilead Sciences, Foster City (H.C.) — all in California; the Division of Cardiothoracic Surgery, Emory University School of Medicine, Atlanta (B.G.L.); Denver Public Health, Denver Health and Hospital Authority, Denver (E.M.G.), and the Department of Emergency Medicine, University of Colorado School of Medicine, Aurora (A.A.G.); the Department of Infectious Diseases, Henry Ford Hospital, Detroit (N.M.); the Kirby Institute, University of New South Wales (C.C.C., M.N.P.), and St. Vincent’s Hospital (M.N.P.), Sydney; the Department of Veterans Affairs (V.J.D.), the Veterans Affairs Medical Center (V.L.K.), and George Washington University School of Medicine and Health Sciences (V.L.K.), Washington, DC; the Medical Research Council Clinical Trials Unit at UCL (A.G., A.G.B., M.K.B.P.), the Institute of Clinical Trials and Methodology (M.K.B.P.), and the Institute for Global Health (A.N.P.), University College London, and Guy’s and St. Thomas’ NHS Foundation Trust (A.G.), London; the National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Bethesda (E.S.H., H.C.L.), and Leidos Biomedical Research, Frederick (R.L.D., M.T.) — both in Maryland; the Infectious Diseases Department and IrsiCaixa AIDS Research Institute, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Spain (R.P.); Eli Lilly, Indianapolis (P.K.); the Department of Population Health Science and Policy, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York (A.C.G.); and the Division of Pulmonary and Critical Care, Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, and Harvard Medical School, Boston (B.T.T.).

Address reprint requests to Dr. Lundgren at CHIP, Department of Infectious Diseases, Rigshospitalet, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark, or at jens.lundgren@regionh.dk.

A complete list of members in the ACTIV-3/TICO LY-CoV555 Study Group is provided in the Supplementary Appendix, available at NEJM.org.